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長期以來，藥品價格虛高問題嚴重，患者醫(yī)藥費用負擔沉重。為引導藥品價格回歸合理水平，切實減輕患者負擔，２０１８ 年以來，國家醫(yī)保局已經開展了 ８ 批國家組織藥品集采，涉及 ３３３ 種藥品，全國共使用超 ２１６０ 億片／支。
一致性評價是國際「金標準」。為確保中選藥品質量，國家組織藥品集采以通過仿制藥質量和療效一致性評價為門檻，要求仿制藥與原研藥或參比試劑實現(xiàn)生物等效。由此，大量中選仿制藥進入臨床，降低了患者負擔，提升仿制藥替代率。
同時，也存在部分醫(yī)務人員和患者仍對仿制藥的臨床療效和安全性缺乏信心，尤其是對中選仿制藥降價后能否保證質量存在顧慮，也有人提出「一致性評價不等于臨床等效性」的說法。
為進一步驗證中選仿制藥療效，國際國內近年來也開展了真實世界研究。此類研究的數(shù)據(jù)來自真實的臨床環(huán)境，反映在實際診療過程中和實際環(huán)境條件下患者健康狀況變化，更客觀地評價藥品臨床有效性和安全性。
因此，作為一種上市后再評價，真實世界研究是上市前臨床研究和隨機對照試驗所不能代替的，不僅可以支持政府決策，還有助于打消醫(yī)生和患者對中選仿制藥的質疑。
２０１８年到２０２１年，宣武醫(yī)院聯(lián)合北京市 ２０ 余家醫(yī)療機構對第一批集采的 １４ 個中選藥品開展了真實世界研究（ＶＧＲＥＳ），結果表明中選仿制藥與原研藥在臨床有效性和安全性上無統(tǒng)計學差異。２０２１ 年 ６ 月起，受國家醫(yī)保局委托，宣武醫(yī)院再次牽頭對第二、三批國家組織集采的２３個代表性品種，開展第二期臨床療效和安全性真實世界研究（ＶＧＲＥＳ ２）。
經過 ２ 年的研究，評價了 ３８ 個廠牌的中選仿制藥。２０２３年１０月１７日，在「第二、三批國家組織集采中選仿制藥臨床療效和安全性真實世界研究結果」新聞發(fā)布會上，國家醫(yī)保局專家組發(fā)布了重要研究成果。此次研究評價的 ２３ 個藥品涉及抗感染、抗腫瘤、代謝及內分泌、神經精神、心腦血管、消化系統(tǒng)抑酸等 ６ 大領域，研究成果是：集采中選仿制藥的臨床療效和安全性與原研藥相當。
該研究報告的結論提到，傾向性評分匹配消除了部分混雜偏倚，研究結果可信度較高。同時本研究也存在一些局限性：個別藥品的療效及安全性缺乏評價指標或無法獲取；電子病歷記錄不完整可能造成某些結局指標發(fā)生率的低估；部分隨訪結果可能存在患者的回憶偏倚；部分藥品的研究為單中心研究，研究結果外推時需要注意。
研究課題組組長、首都醫(yī)科大學宣武醫(yī)院藥學部主任張?zhí)m在接受健康界采訪時表示，與上期研究相比，參與本次第二期研究的醫(yī)療機構不再局限于北京醫(yī)院，而是覆蓋了全國１６個省市２９家醫(yī)療中心１４萬份患者病例資料，數(shù)據(jù)收集時間范圍長，大多為帶量采購實施前后一年及以上，樣本量較大。
（參與真實世界研究的２９個醫(yī)療機構分別是：首都醫(yī)科大學宣武醫(yī)院、中國醫(yī)學科學院腫瘤醫(yī)院、北京大學第一醫(yī)院、北京大學人民醫(yī)院、北京大學腫瘤醫(yī)院、北京安定醫(yī)院、首都醫(yī)科大學附屬北京朝陽醫(yī)院、首都醫(yī)科大學附屬安貞醫(yī)院、天津醫(yī)科大學總醫(yī)院、山西醫(yī)科大學附屬第二醫(yī)院、內蒙古自治區(qū)人民醫(yī)院、大連醫(yī)科大學附屬第一醫(yī)院、吉林大學白求恩醫(yī)院、哈爾濱醫(yī)科大學附屬第一醫(yī)院、復旦大學附屬華山醫(yī)院、上海交通大學附屬瑞金醫(yī)院、蘇州大學附屬第一醫(yī)院、中國科學技術大學附屬第一醫(yī)院、皖南醫(yī)學院第一附屬醫(yī)院、青島大學附屬醫(yī)院、河南省人民醫(yī)院、珠海市人民醫(yī)院、廣東省人民醫(yī)院、南部戰(zhàn)區(qū)總醫(yī)院、江門市中心醫(yī)院、中山市人民醫(yī)院、云南省腫瘤醫(yī)院、西安交通大學附屬第一醫(yī)院、青海省人民醫(yī)院。）
此外，本次第二期研究多是采用多中心研究，更加全面客觀。據(jù)張?zhí)m介紹，未來將繼續(xù)對后續(xù)批次集采中選仿制藥開展真實世界評價，為臨床用藥提供循證支撐。
據(jù)健康界了解，２０２３年９月，國家醫(yī)保局針對第四、五批國家組織集采藥品，聯(lián)合國內多家區(qū)域性醫(yī)療中心，啟動了第三期臨床療效和安全性真實世界研究（ＶＧＲＥＳ ３）。張?zhí)m提到，在第三期研究中，課題組繼續(xù)納入第一批集采藥物中的阿托伐他汀。
關于輿論關心比較多的集采仿制藥和進口藥出現(xiàn)質量風險的情況，國家醫(yī)保局課題組專家在發(fā)布會上作了回應。從中選產品質量檢出情況來看，內資藥品被藥監(jiān)部門通報存在質量風險的比例明顯低于進口藥。集采以來，１３２７ 個中選的國產仿制藥產品中，有 ２ 個產品被通報存在質量風險，在 ６０ 個進口藥產品中，則有 ４ 個產品出現(xiàn)了被通報存在質量風險，其中有 ３ 個還是原研藥。
「事實說明，沒有必要盲目迷信進口原研藥。」專家表示，在全球化過程中，一些原研藥本身也是國際化生產，原料生產、制劑生產、包裝線都在不同國家。有的原研藥企業(yè)在原產國或境外代工廠存在監(jiān)督不到位的情況。
據(jù)介紹，前期，藥監(jiān)部門通過對集采中選外資原研藥開展境外飛檢發(fā)現(xiàn)，有的藥品存在生產過程無菌控制不到位問題，有的未按照相關標準進行物質和微生物限度檢查、在微生物污染風險防控等方面存在不足，均不符合我國藥品生產質量管理的基本要求，被依法暫停進口、銷售和使用。
僅憑個案得出「仿制藥不行」的結論
是盲目的、具有誤導性的
「有人擔心仿制藥‘一致性評價’會成為‘一次性評價’。有些自媒體為了獲得流量，進行誤導性報道。比如，有的自媒體報道：‘原研藥和仿制藥有效成分的純度有差別，一個可能是８０－９０％，另一個只能做到 ３０－４０％’。這種報道是完全不負責任。」張?zhí)m在發(fā)布會上介紹道，我國仿制藥一致性評價的一項重要內容就是藥學等效性評價，藥學等效性要求仿制藥必須與原研藥具有一樣的藥物活性成分、含量、給藥途徑、劑型，并符合藥品質量標準。
張?zhí)m表示，通過一致性評價并不是藥品質量的「護身符」或「通行證」。通過一致性評價之后，監(jiān)管部門仍會對藥品的生產、流通、使用進行全鏈條質量監(jiān)管。例如，在生產環(huán)節(jié)，從原料選取到生產過程等均有一套完整的質量控制和監(jiān)管體系，就算僅是藥品原料供應商的更換都需要向藥監(jiān)部門報備，來保證藥品質量的穩(wěn)定。
同時，藥品監(jiān)管不僅是對結果的監(jiān)管，也是對過程的監(jiān)管，如監(jiān)管部門要求：確保生產工藝與批準工藝一致，確保銷售的各批次藥品與申報樣品質量一致，確保對上市藥品進行持續(xù)研究，及時報告不良反應。
少數(shù)人擔心的一致性評價變一次性評價，有關部門在制度設計中已經提前考量，設置了一整套保障措施。張?zhí)m指出，藥監(jiān)部門前期也做了新聞發(fā)布，要求地方每年完成對轄區(qū)內企業(yè)生產的國家組織藥品集采中選品種、國家基本藥物制劑品種、通過仿制藥質量和療效一致性評價品種的生產環(huán)節(jié)全覆蓋抽檢。
由此可見，我國藥監(jiān)部門對通過一致性評價的藥品有全面、持續(xù)的嚴格質量監(jiān)管，確保藥品的質量安全，仿制藥一致性評價一定不會成為「一次性評價」。
當被問到「一些患者感受集采中選仿制藥的療效不佳」時，張?zhí)m解釋道，首先需要注意的是，任何藥品（無論是原研藥還是仿制藥）的有效性都是概率性的。如本研究中大樣本分析顯示，鹽酸二甲雙胍片原研藥與仿制藥的血糖達標率均在８０％左右，在統(tǒng)計上無差異。
這也說明了不論是原研藥還是仿制藥，該藥在個體治療中都有約２０％的患者的療效不佳的，患者需采用其他治療手段或藥物。
張?zhí)m表示，在一個大群體中，有一部分病人用某種降糖藥時會出現(xiàn)療效不佳的情況，原研藥和仿制藥中都會存在此情況。
單獨將仿制藥效果不佳的病例選出，并進行針對性描述，就得出仿制藥療效不好的結論，這顯然是不科學的，也是不公平的。具體來說，患者療效存在個體差異，如疾病發(fā)展階段、基礎疾病、合并其他用藥、基因及代謝多樣性等因素都會影響治療結局。
「所以，僅憑個案得出‘仿制藥不行’的結論是盲目的、具有誤導性的，就像大家熟悉的‘幸存者偏差’，只有用藥不好的才會反映，用藥好的就不說。」張?zhí)m解釋道，只有通過一定規(guī)模人群的對照研究，才能得出科學的結論。
某些原研藥高價是因為營銷費用虛高
呼吁原研企業(yè)在定價上公平對待中國
有報告稱，不少跨國藥企的藥品在中國市場的售價明顯高于其他國家。
「根據(jù)近期對前七批集采的 １５０ 個未中選原研藥的價格做了分析。集采前，高達７３％的原研藥在中國的價格高于國際中位價，集采后，受中選仿制藥降價影響，原研藥價格有所下降，但仍有６９％未中選的原研藥在中國的價格高于國際中位價。」中國藥科大學國際醫(yī)藥商學院院長常峰在發(fā)布會上就此作了解讀。
集采藥品均是已過專li期的藥品，原研藥已在專li期內通過維持高價獲得了可觀利潤，回收了研發(fā)成本。因此，常峰認為，「原研藥過了專li期仍要維持高價，這是不合理的」。
常峰介紹道，相關部門也在調查中發(fā)現(xiàn)，一些進口原研藥通過在境內或境外加設經銷環(huán)節(jié)，人為做高中國市場售價，部分藥品一次加價８０％－２８０％不等，價高部分用于不規(guī)范的營銷行為。
也就是說，患者認為高價購買的原研藥是「一分價錢一分貨」，但事實上，某些藥的高價中有相當一部分是虛高的營銷費用。
在此，專家呼吁醫(yī)務人員和患者理性看待原研藥的質量和經濟性問題，同時呼吁原研企業(yè)在產品供給和定價上公平看待中國市場，確保產品質量，及時調整定價策略，以與中國市場規(guī)模相匹配的適宜價格開拓中國市場。
國家醫(yī)療保障局價格招采專家組組長章明在發(fā)布會上表示：在現(xiàn)行的集采模式下，中選產品按合同規(guī)定的約定采購量直銷醫(yī)院，既往包含在藥品價格中的銷售費用、市場推廣費用等「水分」被擠掉了，因此中選產品可以在不損害企業(yè)正常利潤的情況下降價。
據(jù)章明介紹，某款集采中選產品近期單價從 １．１１ 元降至 ０．５９ 元，降幅超 ４０％，讓生產企業(yè)從帶金銷售的無序競爭中解放出來，將競爭重點轉向藥品研發(fā)，對中國醫(yī)藥產業(yè)是有積極意義的。
一些集采中選仿制藥
不僅安全性與原研藥相當
且有效性指標更優(yōu)
發(fā)布會上，張?zhí)m對此次研究評價的 ２３ 個藥品逐一作了介紹。
具體來看，納入本次評價的抗感染類藥品共 ７ 種，采用細菌清除、臨床癥狀和體征改善率、臨床用藥情況等指標來評價有效性，用不良反應發(fā)生率及應對不良反應的措施等評價安全性。結果顯示，頭孢地尼、頭孢克洛、阿奇霉素、利奈唑胺、莫西沙星等５個口服抗感染類藥品，仿制藥與原研藥臨床療效和安全性無統(tǒng)計學差異。
納入本次評價的抗腫瘤藥品共 ６ 種，采用無病生存期、５ 年無病生存率、復發(fā)率和轉移率、治療緩解率、腫瘤標志物水平等指標評價有效性，用藥品不良反應發(fā)生率等評價安全性。替吉奧、阿扎胞苷、阿比特龍、來曲唑、阿那曲唑５ 個仿制藥與原研藥的臨床療效和安全性相當，作為一種常用化療藥，卡培他濱仿制藥的治療緩解率比原研藥更高（５０％ ｖｓ ３０％），統(tǒng)計學差異顯著。
納入本次評價的代謝病藥品共 ４ 種，包括 ３ 個降糖藥（二甲雙胍、格列美脲、維格列汀）和１ 個降尿酸藥（非布司他）。關于降糖藥，采用糖化血紅蛋白、空腹血糖達標率等指標評價臨床有效性，用肝腎功能異常發(fā)生率、低血糖事件發(fā)生率等來評價安全性；關于降尿酸藥，則采用血液尿酸控制水平來評價臨床有效性，用不良反應發(fā)生率評價安全性。其中，二甲雙胍、維格列汀、非布司他的中選仿制藥與原研藥臨床療效和安全性無統(tǒng)計學差異。
有 ４ 個廠牌的格列美脲仿制藥參加評價，其中 ３ 個廠牌的仿制藥療效和安全性與原研藥相當，另有 １ 個廠牌的仿制藥，不僅安全性與原研藥相當，且降糖效果評價指標中，糖化血紅蛋白＜７％達標率顯著高于原研藥（６１．７％ ｖｓ ４２％）。
納入評價的心腦血管藥品共 ３ 種，包括 ２ 個抗凝藥（阿哌沙班、替格瑞洛）和１ 個降壓藥（纈沙坦）。關于抗凝藥，從靜脈栓塞發(fā)生率、凝血功能、血小板聚集率、心梗腦卒中事件發(fā)生率等方面來評價臨床有效性，用出血事件發(fā)生率等指標評價其安全性；降血壓藥則通過心、腎器官保護效應評價臨床有效性。結果顯示，以上３個藥品的仿制藥與原研藥臨床療效和安全性均無統(tǒng)計學差異。
納入本次評價的精神類藥品共 ２ 種，包括舍曲林、左乙拉西坦注射用濃溶液，采用預防和治療癲癇有效率、血藥濃度等指標評價臨床有效性，用肝腎功能情況、換藥率等指標評價安全性，結果顯示 ２ 個藥品的仿制藥與原研藥臨床療效和安全性均無統(tǒng)計學差異。
納入本次評價的消化系統(tǒng)治療藥品 １ 種，為奧美拉唑，是大家常說治「胃病」藥，從用藥天數(shù)、換藥率、劑量上調率方面評價其臨床有效性，結果顯示，仿制藥組與原研藥組臨床療效相當，且兩組在研究期間均未監(jiān)測到不良反應。
不過，健康界注意到，在納入評價的２３個藥品中，莫西沙星注射液、氟康唑膠囊 ２ 個抗感染類藥品的結果需進一步說明。
研究對 ２ 個廠牌的莫西沙星注射液仿制藥進行了評價，其中Ａ 廠牌的仿制藥療效和安全性與原研相當；Ｂ 廠牌的仿制藥在 ４ 個中心開展研究，３ 個中心的結果顯示該仿制藥與原研藥的療效和安全性無統(tǒng)計學差異，另有一個中心的結果顯示，Ｂ 廠牌仿制藥的療效與原研藥相當，但仿制藥組的皮疹、瘙癢等輕微不良反應發(fā)生率高于原研藥（７．３％ ｖｓ ２．６％）。
健康界注意到，用于治療前列腺癌的醋酸阿比特龍片也出現(xiàn)了４例不良反應個案。
研究發(fā)現(xiàn)，總體來看，阿比特龍仿制藥組不良反應發(fā)生率與原研藥組相比無統(tǒng)計學差異。但在本研究中出現(xiàn)了４例３級以上不良反應患者，其中原研藥組３例（１例肝功能損害、１例重度低鉀、１例重度高血壓），仿制藥組１例（１例肝功能損害）。
此外，研究發(fā)現(xiàn)，氟康唑膠囊仿制藥和原研藥的療程天數(shù)均在臨床指南推薦范圍內，但仿制藥的療程比原研藥長（３２－３５ 天 ｖｓ １４－１５天）。根據(jù)指南推薦和患者的感染部位，本研究中氟康唑口服常釋劑型治療真菌感染的理論療程平均值約為 ６０ 天，氟康唑仿制藥在臨床指南推薦范圍內用藥天數(shù)更長，提示其依從性更好。
根據(jù)本研究結果，總體上可得出結論：集采中選仿制藥的臨床療效和安全性與原研藥相當。
采用哪些指標
評價藥品臨床療效和安全性？
本研究如何做到科學嚴謹？張?zhí)m在發(fā)布會上解釋道：
一是采用集采中選仿制藥與原研藥直接對照。
通過病歷數(shù)據(jù)，觀察仿制藥組和原研藥組的患者在集采中選結果實施前、后一年及更長時間內的健康狀況，這種設計既可以比較仿制藥組與原研藥組的差別，又可以比較集采前后仿制藥組的變化。
二是收集大樣本臨床病例數(shù)據(jù)。
本研究約包含１４ 萬病例，主要信息包括診斷、處方、檢查檢驗結果等。
三是選擇針對性觀察指標。
根據(jù)每個藥品的適應癥、藥理特性等，多維度選取臨床療效和安全性評價指標，以反映藥品真實情況。
四是有效控制混雜因素。
分析過程中，采用統(tǒng)計學方法平衡組間差異，如年齡、性別、疾病嚴重程度等方面的組間差異，提升仿制藥和原研藥兩組數(shù)據(jù)的可比性。
課題組成員、皖南醫(yī)學院第一附屬醫(yī)院藥學部主任欒家杰在介紹本研究是如何根據(jù)藥品治療目標和藥理特性，有針對性地選取臨床指標時，以口服降糖藥物的臨床療效評價為例：其采用給藥前及給藥后３ 個月，空腹血糖降幅、糖化血紅蛋白降幅和糖化血紅蛋白＜７％達標率等直接的結局指標；安全性方面包括常規(guī)的肝、腎功能指標，以及低血糖事件發(fā)生率等指標。
抗菌藥物的評價中，采用臨床癥狀和體征改善率、體溫控制率、細菌清除率以及白細胞、中性粒細胞下降率等指標直接反映臨床療效，還采用用藥劑量、用藥療程、用藥頻度、合并用藥情況、患者依從性等指標間接反映藥品療效。
另外，通過觀察用藥后胸悶、惡心、嘔吐、皮疹等不良反應發(fā)生情況以及肝腎功能變化、胃腸道反應等指標反映安全性。
抗腫瘤藥物的評價遵循國際腫瘤患者結局指標評價標準，選取特異性血清標志物水平、反映腫瘤縮小情況的客觀緩解率、無病生存期、復發(fā)率和轉移率等指標反映藥品療效。安全性方面，包括化療常見不良反應以及因嚴重不良事件導致的停藥率等指標。
欒家杰介紹道，這些指標既是反映療效的直接指標，也是醫(yī)生診療行為的重要依據(jù)，也是患者關注和熟知的指標，例如糖尿病患者關注空腹血糖，腫瘤患者關注復發(fā)率和轉移率。
由此可見，質優(yōu)價廉，已成為中國仿制藥產業(yè)升級的核心競爭力。國際對中國仿制藥的質量認可度也在增強。據(jù)報道，２０１０年至２０１４年，我國藥企年均在美國獲批仿制藥注冊的數(shù)量僅為 ２０ 個左右。在國家藥品集采進入常態(tài)化之后，２０２０年中國藥企在美國獲得８０余個仿制藥注冊批文。
隨著國家藥品集采覆蓋醫(yī)院常用品種，主動淘汰臨床效果差、未過評的品種，國內仿制藥將如何實現(xiàn)高質量替代，我國又將如何實現(xiàn)從仿制藥大國向仿制藥強國的轉型？
（文章來源于互聯(lián)網(wǎng)）
