國家藥品監督管理局制定了一系列體外診斷試劑（ＩＶＤ）臨床試驗相關政策及指導原則，對ＩＶＤ臨床試驗的科學性與規范性提出了更高的要求，有助于推動我國ＩＶＤ產業的規范發展，提升臨床試驗能力。為進一步規范ＩＶＤ臨床試驗樣本管理，針對試驗用樣本來源、編號、保存、使用、留存、銷毀等全流程關鍵環節，結合相關指導原則和最新政策要求，致眾科技股份有限公司蔡從利博士作為專家組成員，與湖北省藥物與醫療器械臨床評價學會及中國藥理學會藥物臨床試驗專業委員會綜合領域的專家們共同制定了《體外診斷試劑臨床試驗樣本全流程管理專家共識》，旨在為ＩＶＤ臨床試驗研究人員提供參考和指導，為ＩＶＤ臨床試驗用樣本全流程管理提供操作規范。近年來，隨著生命科學技術的迅猛發展，體外診斷試劑（ｉｎ ｖｉｔｒｏ ｄｉａｇｎｏｓｔｉｃ，ＩＶＤ）行業逐漸發展壯大，各類創新ＩＶＤ不斷上市并廣泛應用于臨床。臨床試驗是ＩＶＤ性能評價的重要環節，也是ＩＶＤ注冊審批的重要依據。當前，我國ＩＶＤ注冊參照醫療器械管理，但ＩＶＤ臨床試驗與注冊具有其獨特性，具有相對獨立的法規要求。ＩＶＤ臨床試驗的一個重要特征就是基于臨床樣本開展試驗，整個臨床試驗過程涉及樣本采集、處理、運輸、保存、使用、銷毀等多個環節，試驗樣本管理不當勢必影響ＩＶＤ臨床試驗的科學性與規范性，成為ＩＶＤ臨床試驗核查的重要風險點［１， ２］。此外，ＩＶＤ臨床試驗所用的臨床樣本在人類遺傳資源與生物安全管理方面也有嚴格的要求，具有法律合規性方面的風險，亟需加以明確和規范。
國家藥品監督管理局根據《體外診斷試劑注冊與備案管理辦法》（國家市場監督管理總局令第４８號）［３］，組織制定了《體外診斷試劑臨床試驗技術指導原則》并已于２０２１年９月２７日發布實施［４］。該指導原則對ＩＶＤ臨床試驗的科學性和規范性提出了更高的要求，規定ＩＶＤ臨床試驗應完整記錄試驗樣本的來源、編號、保存、使用、留存、銷毀等各環節。鑒于ＩＶＤ臨床試驗中樣本管理的重要性，臨床試驗樣本來源的多樣性以及樣本管理過程的復雜性，湖北省藥物與醫療器械臨床評價學會及中國藥理學會藥物臨床試驗專業委員會專家組結合ＩＶＤ臨床試驗現狀，特制訂本共識。本共識適用于參考《體外診斷試劑臨床試驗技術指導原則》進行臨床試驗的樣本管理，以規范臨床試驗樣本全流程的管理。
臨床試驗樣本指任何包含人體生物樣本信息的生物物質，包括但不限于血液、尿液、痰液、腦脊液、糞便、陰道分泌物、鼻咽拭子、組織切片、骨髓、羊水、胸腔積液、腹腔積液等［４］。根據臨床試驗樣本的獲得方式把樣本分為現采集樣本、剩余樣本和生物樣本庫樣本３種類型。現采集樣本指根據臨床試驗方案要求采集入組受試者的新鮮樣本；剩余樣本指醫療機構臨床常規檢測剩余的樣本；生物樣本庫樣本指由生物樣本庫收集保存的樣本。不同樣本類型在倫理或知情同意的要求、采集方式等方面的管理有所不同。ＩＶＤ臨床試驗應當遵循《世界醫學大會赫爾辛基宣言》的倫理原則和國家涉及人的生物醫學研究倫理的相關規范。ＩＶＤ臨床試驗方案需考慮臨床試驗樣本的獲取、使用及試驗結果對受試者的風險，確保臨床試驗不會將受試者置于不合理的風險之中，臨床試驗方案應提交倫理委員會審查并獲得批準［４， ５， ６， ７］。
（一）現采集樣本
對于現采樣本，通常需要受試者簽署同意參加臨床試驗的知情同意書，并根據臨床試驗方案設定的入選標準和排除標準對受試者進行篩選入組，受試者成功入組后根據產品說明書或臨床診療常規要求進行樣本的采集。知情同意書的內容應該符合相關法規的要求，應當注明制定的版本和日期或者修訂后的版本和日期［６］。知情同意書應當采用受試者能夠理解的語言和文字。知情同意書不應當含有會引起受試者放棄合法權益以及免除醫療器械臨床試驗機構和主要研究者、申辦者應當負責任的內容。受試者為無民事行為能力人或者限制民事行為能力人的，應當依法獲得其監護人的書面知情同意。（二）剩余樣本
剩余樣本一般為受試者接受臨床常規診療所剩余的樣本；或者受試者前期參加臨床研究剩余的樣本，為避免臨床樣本資源的浪費以及再次采樣增加受試者的痛苦，可收集受試者的剩余樣本用于臨床試驗。使用受試者剩余樣本進行臨床試驗也應獲取受試者的知情同意。以下情形經倫理委員會審查批準后，可以免除簽署知情同意書［６］：（１）利用可識別身份信息的人體材料或者數據進行研究，已無法找到該受試者，且研究項目不涉及個人隱私和商業利益的；（２）生物樣本捐獻者已經簽署了知情同意書，同意所捐獻樣本及相關信息可用于所有醫學研究的；（３）對于其他臨床研究的剩余樣本，如擬開展的臨床試驗未超出受試者簽署的知情同意范圍，可申請免于簽署知情同意書。（三）生物樣本庫樣本
生物樣本庫的倫理要求可參考《人類生物樣本庫倫理審查范本》［８］。使用生物樣本庫樣本進行臨床試驗時，如生物樣本庫樣本和相關數據的保藏和應用研究按照規定獲得了相關受試者的知情同意，可申請免于再次簽署知情同意書［９］。如果樣本庫樣本的臨床用途不在樣本入庫時知情同意范圍以內，應當再次獲取受試者簽署的知情同意。２０１９年頒布的《中華人民共和國人類遺傳資源管理條例》及２０２１年頒布的《中華人民共和國生物安全法》從遺傳資源管理的角度對ＩＶＤ臨床試驗樣本管理提出了具體要求，ＩＶＤ臨床試驗應當遵守，主要包括以下兩類情形［１０， １１］。
在中國境內從事的中國人類遺傳資源采集活動，包括重要遺傳家系、特定地區人類遺傳資源和國務院科學技術行政部門規定種類、數量的人類遺傳資源的采集活動，在開始前須向中華人民共和國科學技術部提交采集審批申請并得到批準。ＩＶＤ臨床試驗在項目啟動前，如符合上述要求之一的，應獲得科技部采集審批批準后才能開展樣本采集活動。臨床試驗實施過程中，如有方案變更涉及遺傳資源采集審批的，應當根據科技部相關要求進行采集審批變更。（二）人類遺傳資源國際合作臨床試驗備案
ＩＶＤ臨床試驗在國內臨床試驗機構利用我國人類遺傳資源開展國際合作臨床試驗，不涉及人類遺傳資源材料出境的，申辦者或合同研究組織等相關方涉及外資背景的，在開展臨床試驗之前，應完成科技部人類遺傳資源國際合作臨床試驗備案。
臨床試驗啟動之前，醫療機構要制定臨床試驗樣本采集標準操作規程。對于現采集樣本，在獲得受試者的知情同意后，由臨床試驗主要研究者授權的醫務人員，按照醫療機構臨床技術操作規范或全國臨床檢驗操作規程進行樣本采集；剩余樣本可在醫療機構常規檢驗剩余樣本中根據臨床試驗方案的入選標準和排除標準進行篩選收集。采集臨床試驗方案規定的樣本后，給予每份樣本去標識化的唯一編號，詳細記錄采集信息。樣本的采集信息包含樣本實體采集和樣本數據采集，相關數據采集可通過實驗室信息系統或者醫院信息管理系統開展，包括但不限于受試者篩選號、樣本唯一性編號、采集時間、樣本類型、一般個人信息（姓名漢語拼音縮寫、性別、年齡）、臨床相關信息和隨訪資料信息等。唯一編號即入組號，一般由５位數字組成，前２位為中心編號，后３位為流水號，流水號不足３位時往前增加０補足３位，如中心０１入組的第一份樣本，入組號為０１００１。對于有不同樣本類型的產品，編號還應加上樣本類型，根據液體樣本編碼表，參考列舉如下：如ＢＬＤ（全血）、ＰＬＡ（血漿）、ＳＥＲ（血清）、ＵＲＭ（尿液）、ＳＴＬ（糞便）、ＳＡＬ（唾液）等，如有血漿和血清２種樣本類型，０１號中心入組的第１份血漿樣本和第１份血清樣本，編號分別為０１ＰＬＡ００１和０１ＳＥＲ００１。需進行特殊處理或預處理的生物樣本，應按照臨床試驗方案的要求進行處理并記錄。樣本靜置操作，應記錄靜置時間、放置位置等；離心操作，應記錄離心場所、離心機溫度、型號、轉數、離心開始和結束時間、操作人和復核人等；分裝操作，應記錄分裝人、分裝地點、分裝時間和分裝前后樣本編號等信息。用于分離樣本的離心機需按照法定要求，到有資質的計量檢定機構定期進行檢定，檢定合格方可使用，確保設備處于良好工作狀態。血液樣本采集應由培訓合格且有采集資質的人員執行。常見的ＩＶＤ臨床試驗樣本的采集方法和注意事項見表１。
（二）生物樣本庫樣本的調用
調用生物樣本庫的樣本前，研究者需確認生物樣本庫中的樣本具有臨床試驗所需的必要的受試者臨床背景信息，確認樣本收集方式、保存條件、處理方式、凍融情況、剩余樣本量滿足臨床試驗需求；確保從樣本入庫到臨床試驗開展期間，樣本采集、保存、疾病診斷標準、診斷方法等沒有發生影響產品臨床性能評價的實質性變化［１５］。研究者確認樣本滿足臨床試驗要求后，臨床試驗樣本管理人員向生物樣本庫管理人員提出申請，經過生物樣本庫管理人員的審核批準后方可授權使用。生物樣本庫管理人員應對保藏的樣本及數據信息加強管理和監測，采取安全措施，制定應急預案，確定保藏使用安全［１６］。樣本使用申請至少應包含以下內容：臨床試驗方案摘要，所需樣本信息、樣本類型、數量和規格。ＩＶＤ臨床試驗入組樣本需要特別關注偏倚的發生，避免出現臨床試驗科學性方面的問題。臨床試驗機構內部的樣本轉運應符合機構內樣本轉運要求。臨床采集樣本后，應在規定的時間和條件下轉運至檢測科室進行保存處理，且時間和溫度等條件可溯源。樣本外送轉運僅在特殊情況下方可進行，需提前在臨床試驗方案中明確并經倫理委員會批準，如需由中心實驗室統一檢測的樣本或需要第三方確認試驗的樣本。所有臨床試驗樣本都被視為具有生物危害風險，樣本的包裝和運輸應嚴格遵循國家關于生物安全相關管理規定，如《高致病性病原微生物菌（毒）種或樣本運輸管理規定》等，并委托有資質、有條件（如安全防護，冷藏或冷凍）的運輸公司進行運輸，保證樣本和運輸人員安全。轉運箱應配備具有溫度記錄的設備，以記錄溫度原始數據，收件單位在接收樣本時必須核對樣本的質量和相關文件，如有任何遺漏或損失，應當及時提出，對于含有高致病病原體標本如新冠標本需用ＵＮ２８１４樣本轉運箱轉運。
轉運記錄包括樣本來源、樣本目的地、運輸和接收日期、運送方式（快遞公司、快遞單號、直接運送）、樣本唯一性編號、樣本類型、運輸數量、運輸條件（如干冰、室內溫度等）、接收單位簽名、裝貨清單與實際情況的差異、對樣本已存在問題的說明（如接收時記錄樣本質量誤差）、運輸實時溫度記錄等內容。采集完的試驗樣本實體，由授權的樣本管理人員根據臨床試驗方案或產品說明書規定的樣本保存條件進行保存，并實時填寫樣本保存記錄，包括樣本編號、樣本種類、存儲條件、入庫時間、存放位置等。樣本保存期間應有溫度記錄儀監控存儲環境溫度。臨床試驗樣本的保存設備，如－７０ ℃超低溫冰箱、－２０ ℃低溫冰箱及４ ℃暫存冰箱應定期進行維護和校準，確保設備處于良好工作狀態。用于監控的溫度計或溫度感應裝置需按照法定要求，到有資質的計量檢定機構定期進行檢定，檢定合格方可使用。ＩＶＤ臨床試驗樣本常見保存方法見表２。表２ 體外診斷試劑臨床試驗樣本常見保存方法
臨床試驗數據管理，應由專人負責，使用姓名縮寫代替受試者姓名，相關研究者簽署保密協議或在臨床試驗方案、說明中明確責任義務，確保信息不傳遞給非相關人員，避免受試者信息外漏。樣本使用前，由編盲人員根據試驗需求量，將樣本分為２份，并按照樣本編盲表對樣本進行編盲。編盲可參考如下規則：中心編號＋隨機編號＋試劑類別。（１）中心編號：由２位數字組成，根據臨床試驗機構確認，編號為０１、０２、０３等；（２）隨機編號由３位數字組成，記錄于編盲表中；（３）試劑類別分為考核試劑、參比試劑，其中考核試劑由字母“Ａ”表示，參比試劑由字母“Ｂ”表示。如入組號為０１００１的樣本，用于考核試劑檢測的編盲號為０１００１－Ａ，用于參比試劑檢測的編盲號為０１ＸＸＸ－Ｂ，其中編號“００１”與“ＸＸＸ”在編盲表中保持唯一對應關系。樣本編盲確保臨床試驗每一份樣本應可溯源至唯一受試者，同時要注意避免同一受試者樣本重復編盲［２，５，１７］。（二）樣本的分發
編盲人員將編盲完成的樣本分別分發給考核試劑檢測人員和參比試劑檢測人員，并填寫樣本出庫記錄或樣本分發表。（三）樣本的檢測
考核試劑檢測人員和參比試劑檢測人員分別按照考核試劑和參比試劑的要求對樣本進行前處理，如離心、靜置、核酸提取等，并實時填寫樣本處理記錄。樣本處理完成后按說明書對樣本進行質控，質控合格的樣本按照考核試劑或參比試劑說明書進行檢測，并實時填寫樣本檢測原始記錄。需要復測的樣本，可在此樣本編盲編號前增加字母“Ｒ”，如考核試劑編盲號為０１００１－Ａ的樣本需要復測，則復測編號為Ｒ０１００１－Ａ，并實時記錄樣本復測記錄。（四）樣本的揭盲及不一致樣本的復核
考核試劑和對比試劑檢測完成后，由編盲人員對數據進行揭盲。對于不一致的樣本，需要第三方試劑復核的，使用剩余的原始樣本按照第三方試劑說明書的要求進行復核檢測。復核樣本編號為在樣本入組號前加字母“Ｆ”，如入組號為０１００１的樣本需要用第三方試劑復核，則復核編碼為Ｆ０１００１，并實時記錄第三方試劑復核記錄，具體參見編碼規則（表３）。
表３ 體外診斷試劑臨床試驗樣本編號規則表
臨床試驗樣本中可能含有致病性病原微生物，為了避免出現泄露、感染造成人員危害，臨床試驗剩余樣本及其衍生物（處理后的樣本，如提取的核酸等）在臨床試驗完成后，應按照國家相關生物安全規定進行無害化處理，并形成樣本銷毀記錄。銷毀記錄應詳細記錄樣本銷毀時間、地點、銷毀方式，并由銷毀人簽字確認。無害化處理方式通常包括高壓滅菌、焚燒或由第三方處理機構處理等。
使用樣本庫樣本的試驗完成后，剩余樣本由研究者向生物樣本庫提出退庫申請，并將剩余樣本信息、樣本類型、數量、剩余樣本量以及樣本實物轉交給樣本庫管理人員，由樣本庫管理人員確認樣本銷毀或繼續保存。臨床試驗樣本全流程管理的記錄應真實、完整和可溯源，包括樣本采集信息、樣本鑒認代碼、樣本編盲、揭盲及樣本出入庫、保存、運輸、使用等過程記錄。記錄可采取紙質記錄與電子記錄等形式，研究者應在進行各項操作時同步完成相應記錄。樣本全流程管理記錄應妥善保管，待項目結題時轉交給臨床試驗機構存檔備查。研究者或申辦者根據現實需要，可保存項目資料復印件。存檔的項目資料，除接受研究者、臨床試驗機構及各級主管部門核查外，原則上不允許非相關人員隨意翻閱及復印。
２０２１年頒布的《中華人民共和國生物安全法》對實驗室樣本管理的生物安全性方面提出了更高的要求，在開展ＩＶＤ臨床試驗時應當嚴格遵守［１１］。臨床樣本的生物安全按照病原微生物危害程度分為四個等級，不同等級臨床樣本應在符合要求的實驗室開展研究工作。ＩＶＤ臨床試驗樣本的采集、運輸、使用與銷毀各環節應當符合病原微生物管理的相關規定，加強生物安全防護。
隨著ＩＶＤ產業的快速發展，臨床試驗機構承接ＩＶＤ臨床試驗的復雜程度也逐漸增加。ＩＶＤ臨床試驗樣本種類多樣、數量繁多，且涉及多個科室間協調，各科室保存樣本類型各有不同，保存條件也不盡相同，ＩＶＤ樣本管理不當導致臨床試驗真實性和合規性問題尤為突出。為確保遵守法規，保證臨床試驗質量且不損害受試者權益，試驗樣本全過程規范管理尤為重要。本共識結合法規要求和臨床試驗實踐經驗編制而成，供ＩＶＤ臨床試驗申辦者、臨床試驗機構、合同研究組織及其他相關人員參考借鑒。
（文章來源于互聯網）
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